噬菌体改善实验性金黄色葡萄球菌呼吸机相关肺炎的预后
2022.01.20
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细菌病毒(噬菌体,bacteriophages or phages)作为抗菌素的使用正在被积极地重新评估,作为抗生素的替代/补充策略,主要是为了应对多重耐药感染的增加。根据良好实践标准进行的试验的缺乏解释了为什么噬菌体尚未成为西方药典的一部分。因此,从实验概念证明到随机对照临床试验的研究对于评估噬菌体疗法治疗多重药耐药感染的潜力是必要的。第一阶段I/II多中心随机对照研究(PhagoBurn)对GMP噬菌体制剂的评估最近已发表。PhagoBurn评估了噬菌体疗法治疗由铜绿假单胞菌引起的烧伤创面感染的疗效,虽然噬菌体耐受性良好,但其疗效受到了噬菌体固有细菌免疫和研究治疗鸡尾酒中噬菌体滴度低的挑战。


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迄今为止,与噬菌体治疗有关的许多问题尚待研究,尤其是在肺炎的背景下。例如,没有临床试验评估噬菌体疗法治疗肺炎。此外,缺乏关于(i)肺部感染环境中噬菌体药代动力学,(ii)体内噬菌体抗性选择的频率和机制,(iii)噬菌体抗生素的有效性和适宜性的临床前数据联合用药和(iv)使用经临床验证的给药途径。

因此,本研究的目的是评估噬菌体疗法单独或联合替考拉宁治疗耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)在实验性大鼠模型中的表达。监测噬菌体耐药性的出现,并收集记录感染和未感染动物中噬菌体药代动力学的数据。


结 果 展 示

1、噬菌体治疗显著提高了实验性VAP大鼠的生存率


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Teicoplanin为一种新的糖肽类抗生素。有报道显示:Teicoplanin对临床检验的165株革兰氏阳性球菌,包括甲氧西林敏感及耐药金黄色葡萄球菌(MSSA、MRSA)、肺炎球菌、粪链球菌和草绿色链球菌的体外抗菌活性,并与去甲万古霉素等抗菌剂比较。



2、噬菌体治疗控制存活大鼠感染肺内的细菌负荷


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实验性MRSA-VAP检测动物肺、脾中的细菌和噬菌体负荷。在肺部中,存活组的细菌量明显下降(A-B图)。在脾中,细菌量下降但不明显(C图)。与对照组(SHAM+Phage)相比,体内噬菌体的滴度出现扩增现象趋势(D-E图)。非存活和存活大鼠肺噬菌体负担的比较分析呈线性关系(F图)。


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噬菌体处理大鼠肺分离细菌噬菌体敏感性的测定。使用交叉条纹法检测了100个菌落的噬菌体耐药性。由于噬菌体条纹中没有生长,所有的菌株都对噬菌体敏感。上图显示了四个具有代表性的菌落。


3、噬菌体和/或抗生素治疗与存活大鼠肺损伤的减少相关


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MRSA-VAP术后肺组织的组织病理学评分。接种MRSA(未治疗的对照)显示坏死的细支气管瘤(箭头)和腔内菌落(*),侵入周围坏死的肺泡(A图,C图)。存活组的组织病理学评分低于非存活组(B图)。经噬菌体治疗组或Teicoplanin治疗后,相比非存活组,存活组的组织病理学评分明显降低,但联合使用噬菌体和Teicoplanin治疗后并无明显差异(D图)。


4、肺部炎症与血液中细胞因子的增加相关


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实验性MRSA-VAP对大鼠炎症生物标志物的评价。与未感染的对照组(SHAM、白色条,n=12)相比,两小时后大鼠血液中选择的细胞因子(黑条,n=25)的浓度。采用Holm和Sidak,**p

MRSA感染导致6个促炎细胞因子中的2个增加。与SHAM对照组相比,MRSA感染大鼠的IL-6增加(p


结 论

与安慰剂相比,噬菌体治疗显著改善了预后,并且在控制MRSA--呼吸机相关肺炎方面与抗生素相当。本研究首次探索噬菌体治疗MRSA实验性VAP。然而,许多问题仍未得到回答,这排除了其立即的临床实施。需要进一步的研究来评估是否有替代的给药方法,如噬菌体气雾化或其他抗生素-噬菌体组合(即使用蛋白质合成抑制剂而不是细胞壁抑制剂),可以进一步提高该治疗的疗效。


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