本期向大家介绍一篇关于应激诱导的自噬通过增强基质金属蛋白酶9（MMP9）促进细胞外脑源性神经营养因子（BDNF）的成熟的文章。

影响因子：12.121

原文链接：https://www.nature.com/articles/s41467-021-24810-5.pdf

1、FKBP51与自噬和囊泡融合相关

文献挖掘筛选出自噬相关蛋白SEC22B。co-ip验证SEC22B与应激反应蛋白FKBP51结合。加入糖皮质激素地塞米松DEX药物处理后，FKBP51表达上调并且增强囊泡融合复合体RQ-SNARE的形成。

2、地塞米松诱导溶酶体损伤并触发自噬

地塞米松对半乳糖凝集素-3 (GAL3)和半乳糖凝集素-8 (GAL8)表达水平的影响。co-ip验证FKBP51与GAL3或GAL8相关联。

在诱导溶酶体途径应激试剂（LLOMe）治疗时溶酶体完整性严重损失。地塞米松不同的剂量和时间能诱导溶酶体损伤。溶酶体损伤增强组织蛋白酶D（CTSD）。

3、鉴定分泌性自噬调节的蛋白

LC-MS/MS检测、数据库检索和质量筛选，共鉴定出710个分泌蛋白。CTSD的分泌增加。揭示了自噬（GC介导的应激反应）与神经可塑性（与压力适应和压力相关障碍密切相关的主要特征）相关。

4、FKBP51介导的应激通过细胞外MMP9促进BDNF成熟

基质金属蛋白酶9（MMP9）是在体外和体内导致脑源性神经营养因子（proBDNF）细胞外分裂增加转变为成熟形式（mBDNF）的调控蛋白之一，FKBP51介导的应激分泌自噬使MMP9分泌和细胞外mBDNF增加。

5、应激增强分泌自噬，并在体内提高细胞外mBDNF

体内微透析，进一步发现应激增强的MMP9分泌增加了脑源性神经营养因子（proBDNF）的裂解到其成熟形式（mBDNF）。与细胞实验结果一致。

6、应激诱导的BDNF成熟影响突触的体外可塑性

结果显示：地塞米松导致CTSD和MMP9分泌增加。细胞外mBDNF的分泌增加使脊柱密度整体增加，而MMP9i的添加导致脊柱密度恢复到基线水平。

总结

糖皮质激素（GC）介导的应激通过FKBP51增强了分泌性自噬。应激增强的MMP9分泌增加了脑源性神经营养因子（proBDNF）的裂解到其成熟形式（mBDNF）。BDNF对人突触可塑性严重影响，其通路与重度抑郁症和创伤后应激障碍等精神疾病有关。