应激诱导的自噬增强基质金属蛋白酶促进细胞外脑源性神经营养因子
2022.05.25
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本期向大家介绍一篇关于应激诱导的自噬通过增强基质金属蛋白酶9(MMP9)促进细胞外脑源性神经营养因子(BDNF)的成熟的文章。

影响因子:12.121

原文链接:https://www.nature.com/articles/s41467-021-24810-5.pdf


1、FKBP51与自噬和囊泡融合相关

文献挖掘筛选出自噬相关蛋白SEC22B。co-ip验证SEC22B与应激反应蛋白FKBP51结合。加入糖皮质激素地塞米松DEX药物处理后,FKBP51表达上调并且增强囊泡融合复合体RQ-SNARE的形成。


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2、地塞米松诱导溶酶体损伤并触发自噬

地塞米松对半乳糖凝集素-3 (GAL3)和半乳糖凝集素-8 (GAL8)表达水平的影响。co-ip验证FKBP51与GAL3或GAL8相关联。

在诱导溶酶体途径应激试剂(LLOMe)治疗时溶酶体完整性严重损失。地塞米松不同的剂量和时间能诱导溶酶体损伤。溶酶体损伤增强组织蛋白酶D(CTSD)。


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3、鉴定分泌性自噬调节的蛋白

LC-MS/MS检测、数据库检索和质量筛选,共鉴定出710个分泌蛋白。CTSD的分泌增加。揭示了自噬(GC介导的应激反应)与神经可塑性(与压力适应和压力相关障碍密切相关的主要特征)相关。


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4、FKBP51介导的应激通过细胞外MMP9促进BDNF成熟

基质金属蛋白酶9(MMP9)是在体外和体内导致脑源性神经营养因子(proBDNF)细胞外分裂增加转变为成熟形式(mBDNF)的调控蛋白之一,FKBP51介导的应激分泌自噬使MMP9分泌和细胞外mBDNF增加。


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5、应激增强分泌自噬,并在体内提高细胞外mBDNF

体内微透析,进一步发现应激增强的MMP9分泌增加了脑源性神经营养因子(proBDNF)的裂解到其成熟形式(mBDNF)。与细胞实验结果一致。


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6、应激诱导的BDNF成熟影响突触的体外可塑性

结果显示:地塞米松导致CTSD和MMP9分泌增加。细胞外mBDNF的分泌增加使脊柱密度整体增加,而MMP9i的添加导致脊柱密度恢复到基线水平。


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总结

糖皮质激素(GC)介导的应激通过FKBP51增强了分泌性自噬。应激增强的MMP9分泌增加了脑源性神经营养因子(proBDNF)的裂解到其成熟形式(mBDNF)。BDNF对人突触可塑性严重影响,其通路与重度抑郁症和创伤后应激障碍等精神疾病有关。

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